Tumori cerebrali pediatrici, Sapienza scopre nuovo ruolo di AMBRA1

Una proteina finora conosciuta soprattutto per il suo ruolo nei processi di “autopulizia” delle cellule può, in alcuni casi, diventare un’alleata del tumore. È quanto emerge da uno studio coordinato da ricercatori della Sapienza Università di Roma, sostenuto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e pubblicato sulla rivista Developmental Cell, che ha identificato un ruolo inatteso della proteina AMBRA1 nel medulloblastoma, il tumore cerebrale maligno più frequente in età pediatrica.

AMBRA1 e il medulloblastoma del sottogruppo SHH

AMBRA1 è tradizionalmente nota per la regolazione dell’autofagia, il processo naturale attraverso cui le cellule riciclano componenti danneggiate o non più utili. In passato era stata descritta anche come soppressore tumorale, per la sua capacità di contribuire al controllo del ciclo cellulare e, quindi, di ostacolare una proliferazione incontrollata.

Il nuovo studio, coordinato da Lucia Di Marcotullio e Paola Infante del Dipartimento di Medicina Molecolare della Sapienza, in collaborazione con l’Institut Curie e l’Istituto Pasteur Italia - Fondazione Cenci Bolognetti, mostra invece che la stessa proteina può assumere un comportamento opposto in determinati contesti biologici.

Nel medulloblastoma del sottogruppo Sonic Hedgehog, indicato come SHH, livelli elevati di AMBRA1 permettono di individuare pazienti con una prognosi più sfavorevole. Il risultato è stato ottenuto integrando dati clinici provenienti da una delle più ampie coorti internazionali di pazienti seguiti nel tempo, costruita nell’ambito di un precedente studio guidato da Olivier Ayrault.

Il meccanismo molecolare che favorisce la crescita tumorale

I ricercatori hanno ricostruito il meccanismo attraverso cui AMBRA1 contribuisce alla crescita del tumore. La proteina favorisce la stabilizzazione di GLI1, l’attivatore finale della via di segnalazione SHH, attraverso un processo finora non descritto. In questo modo, la via molecolare può restare attiva in maniera incontrollata, alimentando la proliferazione delle cellule tumorali.

Lo studio evidenzia anche il ruolo della perdita del gene oncosoppressore REN/KCTD11, già identificato da Lucia Di Marcotullio insieme al gruppo guidato da Alberto Gulino. Questa alterazione è frequentemente osservata nel medulloblastoma SHH e determina un accumulo di AMBRA1, contribuendo ulteriormente all’attivazione anomala della via Sonic Hedgehog.

Nuove prospettive terapeutiche per i pazienti pediatrici

Gli esperimenti condotti su cellule in coltura, modelli murini e campioni ottenuti da pazienti hanno mostrato che contrastare AMBRA1 può bloccare la crescita tumorale e aumentare l’efficacia degli inibitori della via SHH, farmaci già utilizzati in ambito clinico. Il dato apre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche più mirate nei medulloblastomi pediatrici appartenenti a questo sottogruppo.

La ricerca aggiunge inoltre un elemento importante alla comprensione della biologia tumorale: la funzione di una proteina può cambiare in modo significativo a seconda del contesto cellulare. Nel caso di AMBRA1, l’analisi del solo DNA o dell’RNA non sarebbe sufficiente a prevederne il comportamento, perché il ruolo pro-tumorale emerge dall’accumulo della proteina e dai meccanismi che ne regolano stabilità e quantità.

Di Marcotullio: “Individuato un nuovo possibile bersaglio”

Secondo Lucia Di Marcotullio, i risultati dello studio hanno permesso di scoprire un ruolo inatteso di AMBRA1 nel controllo della via SHH e di identificare un nuovo possibile bersaglio terapeutico per il medulloblastoma. La ricercatrice sottolinea come i meccanismi che regolano la stabilità delle proteine possano modificare profondamente il comportamento delle cellule tumorali, incidendo sulle possibilità di cura.

Lo studio rappresenta anche un esempio di collaborazione internazionale. Prima autrice dell’articolo è Irene Basili, che ha svolto il dottorato nel laboratorio di Lucia Di Marcotullio alla Sapienza ed è oggi ricercatrice post-doc all’Institut Curie nel laboratorio di Olivier Ayrault, coautore del lavoro e membro del collegio dei professori del Dottorato in Medicina Molecolare della Sapienza.

La ricerca è stata sostenuta da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, PRIN PNRR 2022 e PNRR. Irene Basili ha inoltre beneficiato di una fellowship per l’estero dell’Istituto Pasteur Italia - Fondazione Cenci Bolognetti.